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人不僅是基因的產(chǎn)物，更進一步說

是基因調節(jié)和表達的產(chǎn)物

搞清楚基因是如何調節(jié)和表達的

才能揭開生命的終極奧秘

圖/IC

生命的奧秘何止于基因

文/張?zhí)锟?/span>

發(fā)于2020.9.21總第965期《中國新聞周刊》

20年前，人們自信地以為，當人類基因組計劃（HGP）完成后，就可以解開人的生老病死之謎。HGP也因此被視為與曼哈頓計劃、人類登月計劃并列的第三大科學計劃。但是，在2003年完成人類基因組全圖后，科學家們發(fā)現(xiàn)，他們依然無法清晰和完全地解釋生命的奧秘。原因何在？

9月11日，《科學》《細胞》等頂刊集中發(fā)表了15篇有關基因調控與表達的論文。這些文章初步回答了，人的壽命為何不同、男女為何有別，有些人會患病，但另一些人為什么在同樣條件下不會患病等一系列有關生命的各種疑問。

光有基因不行，還需要調控與表達

在HGP完成之后，科學家們逐漸認識到，人不僅是基因的產(chǎn)物，更進一步說，是基因調節(jié)和表達的產(chǎn)物。人類的基因組可能只是一本生命的說明書，其中僅有1％~2％的基因能夠編碼和產(chǎn)生構成生命元件的不同功能的蛋白質，這些基因即功能基因，它們決定了人的表型（又稱性狀），包括個體形態(tài)、功能等各方面的狀態(tài)，如身高、膚色、血型、酶活力、藥物耐受力，甚至性格等。而剩下的約98％的基因被稱為非功能基因，決定不同功能的蛋白質何時制造，造多造少，以及人體是否需要制造某種蛋白質。因此，基因的調控和表達占據(jù)人類基因組的絕大部分內容。

當科學家們開始研究非功能基因的調控和表達，表觀遺傳學也由此產(chǎn)生，即DNA的堿基序列在沒有發(fā)生改變的情況下，通過對基因的修飾而使基因功能發(fā)生了可遺傳的變化，并最終導致了人的表型的變化。

在這些認識的基礎上，2010年，美國國立衛(wèi)生研究院正式啟動了一項比HGP更重要的龐大研究項目——基因型組織表達（GTEx）。這個研究項目獲得了近1000位捐贈者的54個組織的健康樣本（他們去世后由其親屬捐贈），其中85.3％為歐洲裔美國人，12.3％為非洲裔美國人，1.4％為亞裔美國人，1.9％為西班牙裔或拉丁美洲裔。男性占比66.4％。

研究人員意圖通過對這些樣本進行分子測定來闡明基因組調控表達、基因修飾與遺傳變異之間的秘密，包括基因沉默、基因剪切、基因的順/反式調節(jié)等。

今年是GTEx項目啟動后的第10年，《科學》等近期發(fā)表的15篇論文是這一項目的早期和中期研究結果。論文的內容讓人們能從多角度甚至全方位來看待基因調控和表達是如何塑造了人和生命的多樣性。

死生有命？

人固有一死，或止于50歲，或歿于100歲。壽命的差異固然有千差萬別的因素，但是遺傳的因素不容忽視，至少占了30％的比例。起初，人們以為，在遺傳因素中，基因的不同決定了有的人活得長，有的人壽命短。但是現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，這個看法并不完全對?；蚬倘恢匾?，但基因是如何表達的更為重要，正是在后一點上，決定人們的壽命不只是有微小差異，更有重大不同。

決定人們壽命不同的一個重要遺傳因素是細胞端粒的長短。端粒是戴在細胞染色體末端的一個保護帽，是一個重復的非編碼DNA序列（基因片段），它可以防止基因組變異。每次細胞分裂時，都必須首先復制染色體，為每個新細胞提供一個新副本。由于DNA復制酶不能完全到達染色體的末端，因此在每次復制中端粒都會丟失一點。從遺傳角度看，隨著端粒的完全丟失，一個人的生命也就終結了。

因此，人們得出一個推論：一個人端粒較長或端粒每次丟失少一點，上天就會多借給這人幾年或幾十年的壽命。但是現(xiàn)在，GTEx項目研究結果表明，事實并非如此。過去，研究人員研究的端粒樣本大多來自血液?，F(xiàn)在，美國芝加哥大學皮爾斯團隊對6391個組織樣本進行了研究，發(fā)現(xiàn)人的端粒長短會因為組織類型、捐贈者和年齡、種族或民族、吸煙等因素而有不同。

首先，血液細胞的端粒長度相對最短，這也意味著通過測量血液細胞的端粒長短來預測一個人的壽命是靠不住的。而在睪丸組織中，端粒最長。此外，不同組織細胞的端粒長度隨著衰老而縮短的速度也不一樣，睪丸、卵巢、小腦、陰道、骨骼肌以及甲狀腺細胞的端粒則沒有出現(xiàn)與年齡相關的相對端粒長度變化。

研究結果還表明，非洲血統(tǒng)的人的端粒更長；吸煙者中只有少數(shù)組織的端粒較短。如果從端粒長短決定壽命來看，非洲人的端粒更長應該是人均預期壽命也相應較長。但事實是，非洲人的人均預期壽命較短。顯然，生活方式可能才是決定壽命的更重要因素。

因此，端粒在多大程度上影響衰老和疾病，以及人類不同組織細胞的端粒長度究竟如何調控變化，并影響疾病和衰老，目前并不清楚。只能說，GTEx項目的初步成果表明，同一個人的不同組織中端粒長短不同是基因調控的結果。至于這樣的調控如何影響人的壽命，還需要未來更多的研究來揭示。

男女有別

GTEx項目研究結果表明，總體而言，人類有37％的基因在某一類組織中的表達水平會因為性別不同而出現(xiàn)區(qū)別。

影響顏值的一個重要因素是，但在現(xiàn)實中，往往是男性脫發(fā)比女性多，且具有遺傳性。英國王室就是如此。威廉王子的祖父菲利普親王在21歲的時候就開始漸漸變稀，威廉的父親查爾斯王儲在28歲時首次頭頂出現(xiàn)禿斑，2007年，只有25歲的威廉王子頭頂也已經(jīng)有了“地中?！笔筋^發(fā)。

對此，此次發(fā)表的論文提供了一個全新解釋，男性有一個稱為C9orf66基因與禿頂有關，但有這個基因并不意味著一定會禿頂，前提是經(jīng)過一系列其他基因的調控后，這個基因要表達并編碼蛋白。此外，該基因在男性體內的表達也比女性多，因此男性禿頂才會比女性多。

一般人認為，乳腺癌是女性的專利，但實際上男性也會患乳腺癌，只是比女性少得多。過去認為，女性患乳腺癌的原因除了生活方式、內分泌因素、生育等原因外，主要與基因有關，如BRCA1和BRCA2基因。很多研究表明，攜帶有BRCA1或BRCA2基因的女性如果發(fā)生基因突變，會損害細胞的修復能力，增加患乳腺癌和卵巢癌的風險。美國影星安吉麗娜·朱莉就是因為查出攜帶有BRCA1基因，選擇了切除乳房和卵巢來預防癌癥。

不過，按照現(xiàn)在GTEx項目研究的結果，即便攜帶發(fā)生突變的BRCA1基因，也要有這個基因的表達才能患癌。而且，導致女性患乳腺癌的另一個原因是，此次GTEx項目發(fā)現(xiàn)了另一個與乳腺癌發(fā)病有關的基因CCDC88C，在女性的乳腺中表達得比男性多。所以，弄清這些基因是如何調控和表達的，才有可能從根本防治乳腺癌。

對于科學家來說，GTEx遠遠不是終點，而只是一個新的起點。隨著未來更多的研究，生命的全貌正在徐徐展開。

值班編輯：薛夢昭

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